Další pokračování ságy post-apokalyptického světa Falloutu v rukou Thesda Softworks, tentokrát však z dílen Obsidian Entartainment. Tenhle tým založili bývalí autoři prvních dvou dílů celé ságy Falloutu (Fallout & Fallout 2) z Black Isle Studios a nyní mají na svědomí pokračování řady RPG, což se odráží především v ději a dialozích.
Samotná hra se odehrává v americkém státě Nevada, v okolí města Las Vegas a především pak v poušti Mojave, která zabírá významnou část jihovýchodní Kalifornie. Hráč si začíná dobrodružství za obyčejného kurýra, který byl na své cestě smrtelně raněn. Údržbářský robot ale vaše tělo objeví a dopraví až ke svému majiteli, doktoru Mitchellovi. Následuje rozsáhlá rehabilitace a taktéž výběr dovedností a systému S.P.E.C.I.A.L., které určí budoucí vývoj postavy. Opět bude na cestách pomáhat hrdinovi Pip-boy s veškerými statistikami a inventářem postavy.
Příběh hry se zabývá konfliktem New California Republic, Caesar's Legion (společnosti na otrokářské bázi, původně zamýšlené do zrušeného Van Burenu) a obyvatelů města New Vegas. Do všeho se zamíchají supermutanti a objeví se i elitní mutantí hlídky Nightkin.
Novinkou oproti Fallout 3 je výběr věku odrážející se na vzhledu, kruhové menu nabízející rozsáhlejší interaktivitu a především počáteční volba Hardcore módu, který nabídne větší výzvu pro zaryté hráče (např. stimpacky budou účinkovat postupně, radiace bude působit v mnohem větší míře, pro přežití je nutnost jíst a pít, náboje budou zabírat místo v batohu... Kromě těchto prvků přiblížení k realitě se bude příběh vyvíjet trochu jinak a hráč získá přístup k novým úkolům, které v normální hře nejsou). Samozřejmostí jsou také speciální achievementy.
Hra se přibližuje k původnímu konceptu Falloutů například tím, že se vrátila karma a reputace v jednotlivých lokacích (kterou lze měnit v závislosti na rozhodnutí při plnění úkolů), nebo zavedením různých frakcí, ke kterým se hráč může přidat.